康熙十二年，即1673年3月，康熙帝认为“藩镇久握重兵，势成尾大，非国家利”，决定下令“撤藩”。同年十一月，吴三桂在云南提出反清复明，杀云南巡抚朱国治。并于次年派将率军进攻湖南，攻陷常德、长沙、岳州、澧州、衡州等地。

他又派人四出散布檄文，广西将军孙延龄、四川巡抚罗森等许多地方大员纷纷反清。在短短数月之内，滇、黔、湘、桂、闽、川、陕、闽、粤九省丢失，一时间清帝国危在旦夕。

康熙帝的对策是坚决打击吴三桂，决不给予妥协讲和的机会。而对其他的叛变者则大开招抚之门，以此来分化敌军，孤立吴三桂。在这个方针之下，陕、闽、粤以及江西都先后平定。吴三桂外援日削，失败之势已成。

康熙十七年，即1678年3月，吴三桂在衡州称帝，国号周，并于八月病死。吴三桂死后，其部将迎立其孙吴世璠继位，退居云贵。

康熙二十一年，即1681年冬，清军攻破昆明，吴世璠自杀，三藩平定。