蔡元培与李石曾又在设立北平大学区问题上形成意见对立。李石曾认为首都既在南京，北平应为教育与学术重心，故力主在北平设大学区，统辖京津冀等地教育。而蔡元培鉴于浙江、江苏两大学区的试行情况和不利局面，考虑在范围更大的北平地区再设立大学区，恐反对者更多困难更大，故不表赞成。在8月16日大学委员会会议上，蔡以大学院院长的身份主持会议，提出此案而不赞一词，但请公决，反对者仅朱家骅一人。国民政府旋即任命李石曾为北平大学区校长。蔡元培极度失望之余，翌日即向国民党中央和国民政府提出辞去本兼各职。并携眷离宁赴沪。从此蔡元培专任中央研究院院长，继续倚重英美派留学生作为研究院的主要力量。